T细胞耗竭是历年国自然申报研究的热点，本期小编将T细胞相关的热点研究方向等角度为大家详细讲解有关T细胞耗竭，包含案例解析和流程图，加深老师们的了解！
♥ 了解T细胞耗竭
T细胞耗竭是指在一些慢性感染过程中(比如慢性炎症疾病、肿留入侵等)，抗原特异性T细胞虽然最初获得了相应的效应功能，但随着抗原的长时间刺激，这些效应功能逐渐减弱甚至丧失，无法转换成非抗原依赖性记忆T细胞，这种功能障碍状态代表了一种T细胞独特的分化状态。
简单来说，敌军耐力值爆表，我方“溃不成军”……那“溃不成军”到底是什么样子呢?我们接着往下看!
图1 T细胞耗竭示意图
(图片来源：现代免疫学,2022,42(02):170-174.)
♥ 检验T细胞耗竭的特征
到底有多“溃不成军”呢?简单来说，当T细胞在持续弱TCR(T细胞受体)信号刺激下，T细胞分泌细胞因子能力降低、趋化因子表达增加、多种抑制性受体如PD-1(程序性死亡受体1)、TIM-3(T细胞免疫球蛋白黏蛋白3)、LAG-3(淋巴细胞激活基因3)、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)和TIGIT(T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域)等表达增加，即T细胞的效应功能低下。
关于常见T细胞分类及各类T细胞主要效应分子、主要分泌因子及主要表面标志物等信息，小编整理成下图直接给小伙伴们上干货!
图2 T细胞种类、功能及标志物一览表
♥ T细胞耗竭的研究热度
一直以来，T细胞都是科研人眼中的“香饽饽”，T细胞耗竭这个方向自然被爱屋及乌，从下图我们可以看出，近年来T细胞耗竭相关的国自然项目中标数持续上升。
图3 T细胞耗竭相关国自然项目年度中标量
(图片来源：ZCOOL国自然科学基金查询平台)
T细胞耗竭研究范围广泛且与多种热门机制交互影响，下图是小编为大家汇总的2023年获批的国自然课题项目，大家一起顺路来开开眼界吧~
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图4 2023年获批的T细胞耗竭相关国自然项目
(图片内容来源：ZCOOL国自然科学基金查询平台)
上述一项项国自然项目标题经过小编仔细研讨后，小编敏锐的科研触角一下子发现了一个非常重要的研究方向——代谢重编程+表观遗传+T细胞耗竭。那接下来，小编将这一大热门研究方向的文章精读送给大家!
♥ T细胞耗竭+代谢重编程+表观遗传研究文章精读
↘ 题目：
ALDOB/KAT2A互作通过表观遗传调控TGF-β表达和T细胞耗竭影响肝细胞癌进展
↘ 研究背景：
现阶段肝细胞癌(HCC)的临床治疗已从靶向药治疗发展到联合免疫检查点治疗，然而无论是哪种疗法对HCC的治疗效果仍不尽人意。TGF-β作为肿留微环境(TME)中重要的免疫抑制核心因子，可通过与TGF-β受体结合，激活经典的SMAD信号通路或其他非经典通路(如NF-κB和PI3K/AKT等)，调节肿留细胞和免疫细胞的代谢重编程。然而，在HCC代谢重编程背景下，肿留细胞和免疫细胞的串扰作用及其机制尚不明朗。
课题组前期研究发现，糖酵解和糖异生的关键代谢酶果糖-1，6-二磷酸缩酶B(ALDO8)在肿留细胞中显著下调，而ALDO8缺乏会调节多种代谢途径重编程，包括戊糖磷酸途径中葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)活性增加，AKT信号通路和胰岛素受体信号通路激活，导致HCC中糖酵解和脂肪酸合成增强，进而影响HCC进程。然而，ALDO8在HCC中如何调控肿留微环境及其具体机制仍需进一步探索。
↘ 研究思路：
♥ 小编寄语
随着高通量测序技术的发展，一些测序结果总能给我们带来一些新的启示，耗竭可能是一种独立于现有T细胞分化进程的状态，任何T细胞亚群都有可能被诱导为耗竭状态。因此，无论是肿留类疾病还是慢性感染类疾病，我们可以把T细胞耗竭当作是一种重要的表型变化，探究其可能被某种代谢途径、某种表观遗传调控等机制调节……这么说来，那组合方式可太多了。此外，T细胞耗竭相关的研究还可借助质谱流式细胞技术、表观遗传学分析及各种测序等多种新技术，那无论从文章水平角度还是临床转化角度考虑，都不失为一个好的研究方向!