2024国自然申报的热点是什么?结合近5年的国自然中标数据，自然号整理了其中非常热门的领域，就是线粒体自噬，本文将就线粒体自噬机制和研究思路进行分析探讨，希望能为您的选题和标书撰写提供帮助!
查看2018-2022年的国自然热点及中标情况(数据来自ZCOOL)，线粒体及自噬可是在前三名中霸占了两个席位的顶流了，可见线粒体+自噬的王炸组合仍旧会是今年国自然的大热门!
2023年中标题目(部分)
⏩线粒体自噬作为研究热点，与临床疾病发病机制相关研究越来越受到重视，例如神经系统疾病、心血管系统疾病、肝脏疾病、和糖代谢紊乱等疾病。分享2023年中标的国内科研基金中与线粒体自噬相关的标书题目，为大家提供参考：
在活性氧(ROS)胁迫、营养缺乏、细胞衰老等外界刺激的作用下，会导致线粒体DNA(mtDNA)突变逐渐累积，还会使细胞内线粒体膜电位降低和去极化损伤。
为了维持线粒体和细胞稳态，防止受损线粒体损伤细胞，损伤的线粒体被特异性包裹进自噬体中并与溶酶体融合，从而完成溶酶体的降解，这个过程称为线粒体自噬(mitophagy)。简言之，线粒体自噬是一种通过特异性清除细胞质中功能失调的线粒体，从而维持线粒体功能的完整性和细胞稳态的选择性自噬。
(DOI: 10.7150/thno.79876)
⏩根据线粒体自噬过程的特征, 可将其分为4个关键步骤：
❶ 前期线粒体受损后发生通透性转变，导致线粒体去极化，失去膜电位，诱导线粒体自噬相关蛋白活化;
❷ 早期自噬体包裹受损线粒体，形成线粒体自噬体;
❸ 中期线粒体自噬体与溶酶体融合后形成成熟的线粒体自噬溶酶体;
❹ 溶酶体酸性水解酶流入自噬体降解线粒体，营养物质得以循环再利用。
⏩在不同生理条件下，线粒体自噬分为三种：
➤基础线粒体自噬：细胞持续清理衰老和损伤的线粒体，确保线粒体能循环利用。线粒体自噬水平较高的器官包括：心脏、肝脏、肾脏、骨骼肌和神经系统等。
➤应激诱导型线粒体自噬：细胞外应激信号会影响线粒体的生理功能，并且会引起线粒体膜电位消耗，导致急性线粒体清除。
➤程序性线粒体自噬：程序性线粒体自噬会在不同细胞的发育过程中被激活，包括视网膜神经节细胞发育，体细胞向多能干细胞的化学重编程过程，心肌细胞的成熟，红细胞分化，受精后精子来源的线粒体清除等过程。
(DOI: 10.1038/s41556-018-0176-2)
⏩神经退行性疾病
在神经元中，当受损的线粒体不能被线粒体自噬完全清除时，就会产生活性氧、氮氧化物和其他氧化性物质。这些氧化性物质可引起多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈症(HD)等。尽管这些疾病的病变部位和病因各不相同，但神经元变性是它们的共同点。
肌萎缩侧索硬化症是一种致命且无法治愈的疾病，其特征是运动神经元选择性变性，导致进行性肌肉无力和呼吸衰竭导致死亡。据报道，受损线粒体聚集可能在ALS的疾病进展中起作用。目前已发现的一些ALS相关基因(如OPTN)与线粒体自噬有功能联系，特别是去除蛋白质聚集体或受损的线粒体。
多功能激酶TBK1在线粒体自噬中起重要作用。TBK1有近66种不同的突变与ALS和额颞叶痴呆有关，这些突变也与线粒体自噬受体OPTN有关。总的来说，自噬受体 OPTN 及其激酶 TBK3 是受损线粒体自噬体吞噬选择性所必需的。
⏩心血管疾病
高血压是一种常见且多发的全身性疾病，增强线粒体自噬有助于降低血压并保护心血管系统。编码Parkin的PARK2基因可能是血压升高的遗传原因，另外有研究表明，虾青素可以通过增加PINK1、Parkin、mtDNA等的表达来促进线粒体自噬和生物合成，从而减少高血压引起的血管重塑。
动脉粥样硬化的存在和进展受氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL) 的显著影响，而线粒体自噬水平与 ox-LDL 高度相关。有证据表明，ox-LDL 诱导的人血管平滑肌细胞 (VSMC) 凋亡通过激活线粒体自噬而减少。
线粒体自噬经常在心力衰竭的初始阶段被阻断。如果适当提高线粒体自噬程度，可以延缓心力衰竭的进展。相反，线粒体自噬在心力衰竭晚期经常被过度激活，导致心肌细胞功能障碍和心力衰竭加重。线粒体自噬障碍会显著增加ROS水平并破坏mtDNA，导致心肌细胞钙超负荷、炎症损伤、坏死、细胞凋亡和心肌纤维化，所有这些都会促进心力衰竭的发生。
⏩肿瘤
线粒体自噬通过去除功能失调的线粒体来抑制肿瘤生长;否则，异常的线粒体可能会改变细胞并促进肿瘤的发展。还有研究表明，Warburg效应、线粒体自噬受损和巨噬细胞M2更容易极化都是由胃癌中PINK1缺失引起的。Parkin会影响磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)介导的糖酵解代谢控制。
研究表明，Parkin缺乏会促进PTEN降解，进而导致PI3K/AKT信号在癌细胞中被激活。癌细胞发生代谢重塑，由于PI3K/AKT信号传导而促进糖酵解。线粒体自噬的受体BNIP3水平的升高与黑色素瘤患者的生存率低有关，而B3-F16黑色素瘤细胞中BNIP10的消耗会损害体内肿瘤的生长。
⏩代谢性疾病
代谢性疾病是由代谢问题引起的疾病，包括代谢紊乱。Parkin介导的线粒体自噬可以维持胰岛分泌，避免1型糖尿病(T1D)的发生。2型糖尿病(T2D)的症状包括高血糖和胰岛素抵抗(IR)，这些都与线粒体损伤有关，可能是因为高血糖水平会促进线粒体产生ROS和导致组织损伤的氧化应激。几种线粒体自噬相关蛋白(包括NIX、PINK1和Parkin)在轻度高血糖的早期糖尿病患者中表达增加，但在T2D患者中表达降低。
1)PINK1
PINK1由581aa组成，分子量约为63kDa。前面也讲到在稳态条件下线粒体上的PINK1会被切割水解，根据切割位点不同，会产生~52kDa或~48kDa截短形式。因此在正常生理条件下，PINK1全长形式存在较少。
➣PINK1蛋白的结构及剪接机制
在自噬诱导条件(CCCP处理)下，PINK1不能易位到线粒体内膜，阻断了蛋白切割过程。PINK1与线粒体外膜复合物(TOM)相互作用并稳定在线粒体外膜上。FL-PINK1在线粒体膜上积累，在WB实验中可看到条带增强。
PINK1蛋白的WB检测
注：CCCP是一种强效的线粒体氧化磷酸化解偶联剂，促使线粒体内膜对H+产生通透性，导致线粒体内膜两侧的膜电位丧失，诱导线粒体自噬。
2)BNIP3L/NIX和BNIP3
BNIP3L首先被发现为一种促凋亡的BCL2家族蛋白，可诱导细胞凋亡或坏死;不过最近的研究发现，BNIP3L可通过自噬促进网织红细胞的线粒体消除。
BNIP3与BNIP3L/NIX具有60%的同源性，基本结构和功能相似;在缺氧条件下BNIP3L/NIX和BNIP3会被转录激活，通常以同源二聚体的形式锚定在线粒体外膜，促发线粒体自噬。使用Cobalt Chloride模拟低氧也可以达到此作用。
BNIP3的免疫荧光检测
在国家自然科学基金项目等资助下，广州医科大学团队在线粒体自噬维持心血管稳态方面取得进展，研究成果以“一氧化氮通过MCM8介导的线粒体自噬在川崎病模型中的心血管保护作用”为题，在《自然“心血管研究》 (Nature Cardiovascular Research) 杂志上发表
➤研究背景
川崎病也称为黏膜-皮肤淋巴综合征，是一种病因不明的急性发热性疾病，表现为系统性血管炎，是5岁以下儿童获得性心脏病的主要病因。
可出现冠状动脉扩张或动脉瘤等，在中国、日本和韩国等东亚儿童中高发。但川崎病的发病机制及冠状动脉瘤发生的遗传学基础尚不清楚。
➤研究方法
机制研究发现抑制一氧化氮(NO)合成会加重川崎病动物模型的症状，NO缺乏抑制了E3泛素酶对MCM8的泛素化，造成MCM8-MCM9 复合体无法解离，阻碍MCM8在线粒体的定位而抑制线粒体自噬功能，进而激活cGAS-STING-I型干扰素通路，导致冠状动脉血管炎;激活NO通路可以促进MCM8介导的线粒体自噬，发挥心血管保护作用。
研究还发现东亚人群中存在的MCM8-P276变异可引起线粒体自噬下降，导致cGAS-STING-I型干扰素通路过度激活，与川崎病的易感性有关。
➤研究结果
该研究提示通过靶向增强MCM8介导的线粒体自噬或抑制I型干扰素通路过度激活，可以改善川崎病冠状动脉炎，为川崎病的治疗提供了新思路。
以上就是自然号为您整理的有关国自然申报线粒体相关领域的相关事项了，希望对您有所帮助！
本文转自临床科研课题组，仅供学术交流分享目的